Sapropterin Dipharma 100mg Comp Sol 120

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Apport alimentaire Les patients traités par dichlorhydrate de saproptérine doivent continuer à suivre un régime pauvre en phénylalanine et à subir des examens cliniques réguliers (tels qu'une surveillance des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine, de l'apport alimentaire et du développement psychomoteur).

Faibles taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine Un dysfonctionnement prolongé ou récurrent de la voie métabolique de la phénylalanine-tyrosine-dihydroxy-L-phénylalanine (DOPA), peut entraîner un déficit de la synthèse des protéines et des neurotransmetteurs corporels. L'exposition prolongée à de faibles taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine pendant la petite enfance a été associée à des troubles du neurodéveloppement. Un suivi effectif des apports alimentaires en phénylalanine et des apports protéiques globaux pendant le traitement par dichlorhydrate de saproptérine est nécessaire afin d'assurer un contrôle approprié des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine ainsi que de l'équilibre nutritionnel.

Modification de l'état de santé La consultation d'un médecin est recommandée au cours d'une maladie intercurrente car les taux sanguins de phénylalanine peuvent augmenter.

Troubles convulsifs Il convient d'être prudent lors de la prescription de Saproptérine Dipharma chez les patients traités par lévodopa. Des cas de convulsions, d'exacerbation des convulsions, d'augmentation de l'excitabilité et de l'irritabilité ont été observés lors de l'administration concomitante de lévodopa et de saproptérine chez des patients atteints de déficit en BH4 (voir rubrique 4.5).

Arrêt du traitement Un rebond, caractérisé par une élévation des taux sanguins de phénylalanine au-dessus des niveaux pré-traitement, peut survenir à l'arrêt du traitement.

Teneur en sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement " sans sodium ".

4.1 Indications thérapeutiques Saproptérine Dipharma est indiqué pour le traitement de l'hyperphénylalaninémie (HPA) chez les adultes et chez les enfants de tous âges atteints de phénylcétonurie (PCU), qui ont été identifiés comme répondeurs à ce type de traitement (voir rubrique 4.2). Saproptérine Dipharma est également indiqué pour le traitement de l'hyperphénylalaninémie (HPA) chez les adultes et chez les enfants quel que soit leur âge, atteints du déficit en tétrahydrobioptérine (BH4), qui ont été identifiés comme répondeurs à ce type de traitement (voir rubrique 4.2).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Bien que l'administration concomitante d'inhibiteurs de la dihydrofolate réductase (comme le méthotrexate ou le triméthoprime) n'ait pas été étudiée, de tels médicaments peuvent interférer avec le métabolisme de la BH4. La prudence est recommandée en cas d'utilisation de ces médicaments au cours du traitement par dichlorhydrate de saproptérine. La BH4 est un cofacteur de l'oxyde nitrique synthétase. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante de dichlorhydrate de saproptérine et de tous les médicaments induisant une vasodilatation, y compris ceux administrés par voie locale, car cela peut affecter le métabolisme ou l'action de l'oxyde nitrique (NO), notamment les donneurs de NO classiques (comme le trinitrate de glycéryle, le dinitrate d'isosorbide, le nitroprussiate de sodium et la molsidomine), les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE-5) et le minoxidil. Il convient d'être prudent en cas de prescription de dichlorhydrate de saproptérine chez des patients recevant un traitement par lévodopa. Des cas de convulsions, d'exacerbation de convulsions, d'augmentation de l'excitabilité et de l'irritabilité ont été observés lors de la co-administration de lévodopa et de saproptérine chez des patients atteints de déficit en BH4.

4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Environ 35 % des 579 patients âgés de 4 ans et plus qui ont reçu un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (5 à 20 mg/kg/jour) dans le cadre des essais cliniques de saproptérine ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des céphalées et une rhinorrhée. Dans le cadre d'un autre essai clinique, environ 30 % des 27 enfants âgés de moins de 4 ans qui ont reçu un traitement par dichlorhydrate de saproptérine (10 ou 20 mg/kg/jour) ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont une " diminution du taux d'acide aminé " (hypophénylalaninémie), des vomissements et une rhinite. Tableau récapitulatif des effets indésirables Lors des essais cliniques pivots de saproptérine et après sa mise sur le marché, les effets indésirables suivants ont été identifiés. Les fréquences indiquées ci-après répondent aux définitions suivantes: Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée : Réactions d'hypersensibilité (dont des réactions allergiques graves) et éruption cutanée Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent: Hypophénylalaninémie Affections du système nerveux Très fréquent: Céphalées Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très fréquent: Rhinorrhée Fréquent: Douleur pharyngolaryngée, congestion nasale, toux Affections gastro-intestinales Fréquent: Diarrhée, vomissements, douleur abdominale, dyspepsie, nausée Fréquence indéterminée: Gastrite, oesophagite Population pédiatrique La fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez les enfants ont été essentiellement similaires à ce qui a été observé chez les adultes. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il existe des données limitées sur l'utilisation de dichlorhydrate de saproptérine chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire/foetal, la mise bas ou le développement post-natal. Les données disponibles sur les risques maternels et/ou embryo-foetaux associés à la maladie, issues de l'étude Maternal Phenylketonuria Collaborative Study portant sur un nombre modéré de grossesses et de naissances vivantes (entre 300 et 1 000) chez des femmes atteintes de PCU, ont montré que des taux de phénylalanine non contrôlés, supérieurs à 600 μmol/L, sont associés à une incidence très élevée d'anomalies neurologiques et cardiaques, de retards de croissance et de dysmorphies faciales. Les taux sanguins maternels en phénylalanine doivent donc être strictement contrôlés avant et pendant la grossesse. Si les taux sanguins maternels en phénylalanine ne sont pas strictement contrôlés avant et pendant la grossesse, cela peut être néfaste pour la mère et le foetus. La restriction sous contrôle médical des apports alimentaires en phénylalanine avant et pendant toute la grossesse est le premier choix de traitement dans cette population de patients. L'utilisation de dichlorhydrate de saproptérine ne sera envisagée que si le traitement par le régime alimentaire strict ne suffit pas à réduire les taux sanguins de phénylalanine de façon adéquate. Il convient d'être prudent en cas de prescription chez la femme enceinte. Allaitement En l'absence de données sur l'excrétion de la saproptérine ou de ses métabolites dans le lait maternel. Dichlorhydrate de saproptérine ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Fertilité Lors des études précliniques, aucun effet de la saproptérine sur la fertilité masculine et féminine n'a été observé.

4.2 Posologie et mode d'administration Le traitement par dichlorhydrate de saproptérine doit être initié et surveillé par un médecin ayant l'expérience du traitement de la PCU et du déficit en BH4. Une gestion active des apports alimentaires en phénylalanine et en protéines totales pendant le traitement par ce médicament est nécessaire pour garantir un contrôle adéquat des taux sanguins de phénylalanine et un bon équilibre nutritionnel. L'HPA due à une PCU ou à un déficit en BH4 étant une maladie chronique, une fois la réponse au traitement démontrée, dichlorhydrate de saproptérine sera utilisé à long terme (voir rubrique 5.1). Posologie PCU La dose initiale de dichlorhydrate de saproptérine chez l'adulte et l'enfant atteints de PCU est de 10 mg/kg de poids corporel, une fois par jour. La dose est ajustée, habituellement entre 5 et 20 mg/kg/jour, pour atteindre et maintenir les taux sanguins requis de phénylalanine tels que définis par le médecin. Déficit en BH4 La dose initiale de dichlorhydrate de saproptérine chez l'adulte et l'enfant atteints de déficit en BH4 la dose totale quotidienne est de 2 à 5 mg/kg de poids corporel. Les doses peuvent être ajustées jusqu'à un total de 20 mg/kg par jour. Chez les patients de plus de 20 kg, la dose quotidienne calculée en fonction du poids corporel doit être arrondie au multiple de 100 mg le plus proche. Ajustements de posologie Le traitement par saproptérine peut diminuer les taux sanguins de phénylalanine en-deçà du niveau thérapeutique souhaité. Afin d'atteindre et de maintenir des taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée, un ajustement de la dose de dichlorhydrate de saproptérine ou une modification des apports alimentaires en phénylalanine peut être nécessaire. Les taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine doivent être mesurés, particulièrement dans la population pédiatrique, une à deux semaines après chaque ajustement posologique et surveillés fréquemment ensuite, sous le contrôle du médecin traitant. En cas de mauvais contrôle des taux sanguins de phénylalanine pendant le traitement par dichlorhydrate de saproptérine, l'observance du patient au traitement prescrit et au régime alimentaire doit être vérifiée avant d'envisager un ajustement de la dose de saproptérine. L'arrêt du traitement ne doit s'effectuer que sous la surveillance d'un médecin. Une surveillance plus fréquente peut être nécessaire car les taux sanguins de phénylalanine peuvent augmenter. Une modification du régime alimentaire peut être nécessaire pour maintenir les taux sanguins de phénylalanine dans la fourchette thérapeutique souhaitée. Détermination de la réponse Il est essentiel d'initier le traitement aussitôt que possible afin d'éviter l'apparition de manifestations cliniques irréversibles, de troubles neurologiques chez l'enfant, ainsi que de déficits cognitifs et de troubles psychiatriques chez l'adulte, consécutifs à l'élévation prolongée des taux sanguins de phénylalanine. La réponse à ce médicament est déterminée par la diminution du taux sanguin de phénylalanine. Les taux sanguins de phénylalanine doivent être contrôlés avant d'administrer dichlorhydrate de saproptérine et après une semaine d'utilisation à la dose initiale recommandée. Si une réduction insatisfaisante des taux sanguins de phénylalanine est observée, la dose peut alors être augmentée hebdomadairement jusqu'à un maximum de 20 mg/kg/jour en poursuivant la surveillance hebdomadaire des taux sanguins de phénylalanine sur une période d'un mois. Les apports alimentaires en phénylalanine doivent être maintenus à un niveau constant pendant cette période. Une réponse satisfaisante est définie par une réduction ≥ 30 % des taux sanguins de phénylalanine ou l'atteinte des objectifs thérapeutiques concernant les taux sanguins de phénylalanine définis pour chaque patient par le médecin. Les patients qui ne parviennent pas à atteindre ce niveau de réponse au cours de la période test d'un mois doivent être considérés comme non-répondeurs, ces patients ne doivent pas être traités par dichlorhydrate de saproptérine et la prise de dichlorhydrate de saproptérine doit être suspendue. Lorsque la réponse à ce médicament a été établie, la posologie peut être ajustée dans la fourchette de 5 à 20 mg/kg/jour selon la réponse au traitement. Il est recommandé de mesurer les taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine une à deux semaine(s) après chaque ajustement posologique et de les surveiller ensuite fréquemment sous le contrôle du médecin. Les patients traités par dichlorhydrate de saproptérine doivent poursuivre un régime pauvre en phénylalanine et doivent subir des examens cliniques réguliers (tels qu'une surveillance des taux sanguins de phénylalanine et de tyrosine, de l'apport alimentaire et du développement psychomoteur). Populations particulières Personnes âgées La sécurité et l'efficacité de dichlorhydrate de saproptérine chez les patients âgés de plus de 65 ans n'ont pas été établies. Il doit être prescrit avec précaution chez les patients âgés. Insuffisance rénale ou hépatique La sécurité et l'efficacité de dichlorhydrate de saproptérine n'ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Il doit être prescrit avec précaution chez ces patients. Population pédiatrique La posologie est la même chez l'adulte, l'enfant et l'adolescent. Mode d'administration Voie orale. Saproptérine Dipharma doit être administré lors d'un repas, pour améliorer l'absorption. Pour les patients atteints de PCU, Saproptérine Dipharma doit être administré en une dose quotidienne unique et à la même heure chaque jour, de préférence le matin. Pour les patients atteints de déficit en BH4, la dose quotidienne totale doit être divisée en 2 ou 3 prises réparties sur la journée. La solution doit être consommée dans les 30 minutes de sa dissolution initiale. La solution non utilisée doit être jetée après administration. La dose prescrite de poudre pour solution buvable de Saproptérine Dipharma, dissoute dans l'eau, peut être administrée via une sonde de nutrition entérale > 4Fr (échelle de Charrière). Suivre les instructions du fabricant de la sonde de nutrition pour administrer le médicament. Pour assurer un dosage adéquat, après administration de la solution buvable, la sonde de nutrition doit être rincée avec de l'eau. Voir section 6.6 pour plus de détails. Patients de plus de 20 kg Le contenu du ou des sachet(s) doit être placé dans 60 à 240 mL d'eau ou de jus de pomme et mélangé jusqu'à sa dissolution. La poudre pour solution buvable peut également être mélangée avec une petite quantité d'aliments mous, tels que de la compote de pommes ou un flan. Enfants ayant un poids corporel inférieur ou égal à 20 kg (utiliser uniquement le(s) sachet(s) de 100 mg de poudre) Les dispositifs de mesure nécessaires à l'administration chez des enfants de poids corporel inférieur ou égal à 20 kg (c.-à-d. godet gradué à 20, 40, 60 et 80 mL ; seringues pour administration orale de 10 mL et 20 mL graduées tous les 1 mL) ne sont pas inclus dans la boîte de Saproptérine Dipharma. Ces dispositifs sont mis à la disposition des centres de pédiatrie spécialisés dans les maladies héréditaires du métabolisme pour être distribués aux personnes en charge des patients. Le nombre approprié de sachet(s) de 100 mg doit être dissous dans le volume d'eau ou de jus de pomme indiqué dans les tableaux 1 à 4, en fonction de la dose quotidienne prescrite totale. Pour une dose égale à 100 mg ou multiple de 100 mg, la poudre pour solution buvable peut également être mélangée avec une petite quantité d'aliments mous, tels que de la compote de pommes ou un flan. Si seule une partie de cette solution doit être administrée, une seringue pour administration orale devra être utilisée pour prélever le volume de solution à administrer. Cette solution peut ensuite être transférée dans un autre godet en vue de l'administration du médicament. Chez les jeunes enfants, une seringue pour administration orale peut être utilisée. Pour les volumes ≤ 10 mL, une seringue pour administration orale de 10 mL devra être utilisée et pour les volumes > 10 mL, une seringue pour administration orale de 20 mL. Tableau 1 : informations posologiques pour une dose de 2 mg/kg par jour chez les enfants pesant jusqu'à 20 kg Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de sachets à dissoudre (dosage à 100 mg uniquement) Volume de dissolution (mL) Volume de solution à administrer (mL)* 2 4 1 80 3 3 6 1 80 5 4 8 1 80 6 5 10 1 80 8 6 12 1 80 10 7 14 1 80 11 8 16 1 80 13 9 18 1 80 14 10 20 1 80 16 11 22 1 80 18 12 24 1 80 19 13 26 1 80 21 14 28 1 80 22 15 30 1 80 24 16 32 1 80 26 17 34 1 80 27 18 36 1 80 29 19 38 1 80 30 20 40 1 80 32 Représente le volume de la dose quotidienne totale. Jetez toute solution de poudre dissoute inutilisée dans les 30 minutes. Tableau 2 : informations posologiques pour une dose de 5 mg/kg par jour chez les enfants pesant jusqu'à 20 kg Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de sachets à dissoudre (dosage à 100 mg uniquement) Volume de dissolution (mL) Volume de solution à administrer (mL) 2 10 1 40 4 3 15 1 40 6 4 20 1 40 8 5 25 1 40 10 6 30 1 40 12 7 35 1 40 14 8 40 1 40 16 9 45 1 40 18 10 50 1 40 20 11 55 1 40 22 12 60 1 40 24 13 65 1 40 26 14 70 1 40 28 15 75 1 40 30 16 80 1 40 32 17 85 1 40 34 18 90 1 40 36 19 95 1 40 38 20 100 1 40 40 Représente le volume de la dose quotidienne totale. Jetez toute solution de poudre dissoute inutilisée dans les 30 minutes. Tableau 3 : informations posologiques pour une dose de 10 mg/kg par jour chez les enfants pesant jusqu'à 20 kg Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de sachets à dissoudre (dosage à 100 mg uniquement) Volume de dissolution (mL) Volume de solution à administrer (mL) 2 20 1 20 4 3 30 1 20 6 4 40 1 20 8 5 50 1 20 10 6 60 1 20 12 7 70 1 20 14 8 80 1 20 16 9 90 1 20 18 10 100 1 20 20 11 110 2 40 22 12 120 2 40 24 13 130 2 40 26 14 140 2 40 28 15 150 2 40 30 16 160 2 40 32 17 170 2 40 34 18 180 2 40 36 19 190 2 40 38 20 200 2 40 40 Représente le volume de la dose quotidienne totale. Jetez toute solution de poudre dissoute inutilisée dans les 30 minutes. Tableau 4 : informations posologiques pour une dose de 20 mg/kg par jour chez les enfants pesant jusqu'à 20 kg Poids (kg) Posologie totale (mg/jour) Nombre de sachets à dissoudre (dosage à 100 mg uniquement) Volume de dissolution (mL) Volume de solution à administrer (mL) 2 40 1 20 8 3 60 1 20 12 4 80 1 20 16 5 100 1 20 20 6 120 2 40 24 7 140 2 40 28 8 160 2 40 32 9 180 2 40 36 10 200 2 40 40 11 220 3 60 44 12 240 3 60 48 13 260 3 60 52 14 280 3 60 56 15 300 3 60 60 16 320 4 80 64 17 340 4 80 68 18 360 4 80 72 19 380 4 80 76 20 400 4 80 80 *Représente le volume de la dose quotidienne totale. Jetez toute solution de poudre dissoute inutilisée dans les 30 minutes. Pour le nettoyage, le piston doit être retiré du cylindre de la seringue pour administration orale. Les deux parties de la seringue pour administration orale et le godet doivent être lavés à l'eau chaude et séchés à l'air libre. Une fois que la seringue pour administration orale est sèche, le piston doit être replacé à l'intérieur du cylindre de la seringue. La seringue pour administration orale et le godet doivent ensuite être rangés en attendant l'utilisation suivante.