Eucreas 50mg/ 850mg Comp Pell 180

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Générales Eucreas ne remplace pas l'insuline chez les patients insulinodépendants et ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un diabète de type 1. Acidose lactique L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors d'une dégradation aiguë de la fonction rénale, d'une maladie cardio-respiratoire ou d'une septicémie. Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d'acidose lactique. En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l'apport en liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé. Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risque de survenue d'une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l'utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques (> 5 mmol/l) ainsi qu'une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate. Administration d'un produit de contraste iodé L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entrainera une accumulation de metformine et une augmentation du risque d'acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen d'imagerie et ne doit être reprise qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.5). Patients présentant une maladie mitochondriale connue ou suspectée Chez les patients présentant une maladie mitochondriale connue telle que le syndrome d'encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique et pseudo-épisodes vasculaires cérébraux (MELAS) et le diabète avec surdité de transmission maternelle (MIDD), la metformine n'est pas recommandée en raison du risque d'exacerbation de l'acidose lactique et de complications neurologiques pouvant conduire à une aggravation de la maladie. En cas de signes et symptômes évocateurs du syndrome MELAS ou du MIDD après la prise de metformine, le traitement par la metformine doit être interrompu immédiatement et un bilan diagnostique doit être réalisé rapidement. Insuffisance rénale Le DFG doit être évalué avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubrique 4.2). La metformine est contre-indiquée chez les patients avec un DFG < 30 ml/min et doit être temporairement interrompu dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3). Les médicaments concomitants susceptibles d'affecter la fonction rénale, d'entrainer une modification hémodynamique significative, ou d'inhiber le transport rénal et d'augmenter l'exposition systémique à la metformine, doivent être utilisés avec prudence (voir rubrique 4.5). Insuffisance hépatique Les patients présentant une insuffisance hépatique, incluant ceux présentant des taux d'ALAT ou d'ASAT avant traitement supérieurs à 3 fois la LSN ne doivent pas être traités par Eucreas (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.8). Surveillance des enzymes hépatiques De rares cas de dysfonctionnement hépatique (incluant des hépatites) ont été observés avec la vildagliptine. Dans ces cas, les patients étaient généralement asymptomatiques sans séquelles cliniques et présentaient un retour à la normale du bilan hépatique après l'arrêt du traitement. Des contrôles de la fonction hépatique doivent être effectués avant l'instauration d'un traitement par Eucreas afin de connaître les valeurs initiales du patient. La fonction hépatique doit être surveillée lors du traitement par Eucreas à intervalles de 3 mois pendant la première année puis régulièrement par la suite. En cas d'élévation des transaminases, un second bilan hépatique sera effectué afin de confirmer les résultats et une surveillance régulière de la fonction hépatique sera ensuite effectuée jusqu'à normalisation des paramètres hépatiques. En cas de persistance de l'élévation des taux d'ASAT ou d'ALAT ≥ 3 fois la limite supérieure à la normale (LSN), il est recommandé d'arrêter le traitement par Eucreas. Les patients développant un ictère ou d'autres signes suggérant un dysfonctionnement hépatique doivent arrêter Eucreas. Un traitement par Eucreas ne doit pas être réinitié à la suite d'un arrêt de traitement par Eucreas et d'une normalisation du bilan hépatique. Lésions cutanées Des lésions cutanées à type de vésicules et d'ulcérations ont été observées au niveau des extrémités chez des singes dans des études précliniques de toxicologie (voir rubrique 5.3). Bien qu'aucune augmentation d'incidence des lésions cutanées n'ait été observée dans les essais cliniques, l'expérience chez les patients diabétiques présentant des complications cutanées est limitée. En outre, depuis la commercialisation, des cas de lésions cutanées bulleuses et desquamantes ont été rapportés. Une surveillance des lésions cutanées telles que les vésicules et ulcérations est donc recommandée lors des soins habituels chez un patient diabétique. Pancréatite aiguë L'utilisation de la vildagliptine a été associée à un risque de pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë. En cas de suspicion de pancréatite, la vildagliptine doit être arrêtée ; si la pancréatite aiguë est confirmée, la vildagliptine ne doit pas être ré-administrée. Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de pancréatite aiguë. Hypoglycémie Les sulfamides hypoglycémiants sont connus pour provoquer une hypoglycémie. Les patients recevant de la vildagliptine en association avec un sulfamide hypoglycémiant peuvent présenter un risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une dose plus faible de sulfamide hypoglycémiant peut être envisagée pour réduire le risque d'hypoglycémie. Intervention chirurgicale La metformine doit être interrompue au moment de l'intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l'intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.

Traitement du diabète de type 2

• chez des patients adultes dont le contrôle glycémique est insuffisant à leur dose maximale tolérée de metformine en monothérapie orale, ou chez les patients déjà traités par l'association de vildagliptine et de metformine sous forme de comprimés séparés
• en association avec un sulfamide hypoglycémiant (i.e. trithérapie) comme adjuvant à un régime alimentaire et à l'exercice physique chez les patients adultes insuffisamment contrôlés avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant
• en trithérapie avec de l'insuline comme adjuvant à un régime alimentaire et à l'exercice physique pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients adultes lorsque l'insuline à dose stable et la metformine seule ne permettent pas un contrôle glycémique suffisant

Ce que contient Eucreas

• Les substances actives sont la vildagliptine et le chlorhydrate de metformine.

• Chaque comprimé pelliculé d'Eucreas 50 mg/850 mg contient 50 mg de vildagliptine et 850 mg de chlorhydrate de metformine (correspondant à 660 mg de metformine).

• Chaque comprimé pelliculé d'Eucreas 50 mg/1000 mg contient 50 mg de vildagliptine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine (correspondant à 780 mg de metformine).

• Les autres composants sont : hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), macrogol 4000 et talc.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Aucune étude spécifique d'interaction n'a été effectuée avec Eucreas. Seules sont disponibles les informations suivantes pour chacune des substances actives séparément. Vildagliptine La vildagliptine a un faible potentiel d'interactions médicamenteuses. La vildagliptine n'est ni un substrat, ni un inhibiteur, ni un inducteur des enzymes du cytochrome P 450 (CYP450). De ce fait, elle est peu susceptible d'interagir avec des substances actives qui sont des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs de ces enzymes. Les résultats des essais cliniques menés avec les antidiabétiques oraux pioglitazone, metformine et glibenclamide en association avec la vildagliptine n'ont pas montré d'interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes dans la population cible. Des études d'interactions médicamenteuses avec la digoxine (substrat de la glycoprotéine-P) et la warfarine (substrat du CYP2C9) chez des sujets sains n'ont pas montré d'interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes après une administration concomitante de vildagliptine. Des études d'interactions médicamenteuses ont été menées chez des sujets sains avec l'amlodipine, le ramipril, le valsartan et la simvastatine. Dans ces études, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente n'a été observée après une administration concomitante de vildagliptine. Toutefois, ceci n'a pas été établi dans la population cible. Association avec les inhibiteurs l'enzyme de conversion de l'angiotensine Le risque d'angiœdème peut être augmenté chez les patients prenant de façon concomitante des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (voir rubrique 4.8). Comme pour d'autres antidiabétiques oraux, l'effet hypoglycémiant de la vildagliptine peut être diminué par certaines substances actives, notamment par les diurétiques thiazidiques, les corticoïdes, les hormones thyroïdiennes et les sympathomimétiques. Metformine Utilisations concomitantes déconseillées Alcool Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d'acidose lactique, particulièrement en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique. Produits de contraste iodés La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l'examen d'imagerie et ne doit être reprise qu'après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.4). Associations nécessitant des précautions d'emploi Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l'introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire. Les glucocorticoïdes, les bêta-2 agonistes et les diurétiques ont une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'en informer le patient et de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier au début du traitement. Si nécessaire, la posologie d'Eucreas peut être adaptée au cours du traitement par l'autre médicament et après son arrêt. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) peuvent entraîner une baisse de la glycémie. Si nécessaire, la posologie de l'antidiabétique peut être adaptée au cours du traitement par l'autre médicament et après son arrêt. L'utilisation concomitante de médicaments interférant avec les systèmes de transport tubulaires rénaux communs impliqués dans l'élimination rénale de la metformine (par exemple les inhibiteurs du système de transport cationique organique-2 [OCT2] / les inhibiteurs de MATE [multidrug and toxin extrusion] tels que la ranolazine, le vandétanib, le dolutégravir et la cimétidine) peut augmenter l'exposition systémique à la metformine.

Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables observés dans les essais cliniques en double aveugle chez les patients qui ont reçu la vildagliptine en monothérapie et en traitement adjuvant sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu la vildagliptine et la metformine (médicament pris individuellement ou en association fixe), ou en association avec d'autres médicaments anti-diabétiques dans les études cliniques et au cours de l'expérience post-commercialisation

Classe de systèmes d'organes – Effets indésirables Fréquence Infections et infestations Infection des voies aériennes supérieures Fréquent Rhinopharyngite Fréquent Troubles du métabolisme et de la nutrition Hypoglycémie Peu fréquent Perte d'appétit Peu fréquent Diminution de l'absorption de la vitamine B12 et acidose lactique Très rare* Affections du système nerveux Sensations vertigineuses Fréquent Céphalées Fréquent Tremblements Fréquent Goût métallique Peu fréquent Affections gastro-intestinales Vomissements Fréquent Diarrhées Fréquent Nausées Fréquent Reflux gastro-oesophagien Fréquent Flatulence Fréquent Constipation Fréquent Douleurs abdominales, y compris hautes Fréquent Pancréatite Peu fréquent Affections hépatobiliaires Hépatite Peu fréquent Affections de la peau et du tissu sous-cutané Hyperhidrose Fréquent Prurit Fréquent Eruption Fréquent Dermatite Fréquent Erythème Peu fréquent Urticaire Peu fréquent Lésions cutanées exfoliatives et bulleuses, y compris pemphigoïde bulleuse Indéterminée† Vascularite cutanée Indéterminée†

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif Arthralgies Fréquent Myalgies Peu fréquent Troubles généraux et anomalies au site d'administration Asthénie Fréquent Fatigue Peu fréquent Frissons Peu fréquent Œdèmes périphériques Peu fréquent Investigations Anomalies des tests de la fonction hépatite Peu fréquent

• Effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu de la metformine en monothérapie et qui n'ont pas été observés chez les patients ayant reçu l'association fixe de vildagliptine+metformine. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la metformine pour des informations supplémentaires. † Sur la base de l'expérience post-commercialisation.

Description des effets indésirables sélectionnés

Vildagliptine Insuffisance hépatique De rares cas de dysfonctionnement hépatique (incluant des hépatites) ont été observés avec la vildagliptine. Dans ces cas, les patients étaient généralement asymptomatiques sans séquelles cliniques et présentaient un retour à la normale du bilan hépatique après l'arrêt du traitement. Dans les essais contrôlés en monothérapie et en association, d'une durée allant jusqu'à 24 semaines, l'incidence des élévations des taux d'ALAT ou d'ASAT ≥ 3 x LSN (présentes lors d'au moins deux dosages consécutifs ou lors de la dernière visite sous traitement) a été respectivement de 0,2%, 0,3% et 0,2% pour 50 mg par jour de vildagliptine, 50 mg deux fois par jour de vildagliptine et tous les comparateurs. Ces élévations des transaminases ont été généralement asymptomatiques, de nature non évolutive et n'ont pas été associés avec une cholestase ou un ictère.

Angioedèmes De rares cas d'angioedèmes ont été rapportés sous vildagliptine à un taux comparable à celui des groupes contrôles. Une proportion plus importante de cas a été observée lorsque la vildagliptine a été administrée en association avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC). La majorité des événements étaient d'intensité faible et se sont résolus au cours du traitement par la vildagliptine.

Hypoglycémie Une hypoglycémie peu fréquente a été observée lors de l'utilisation de la vildagliptine en monothérapie (0,4%) dans les études comparatives contrôlées en monothérapie avec un comparateur actif ou un placebo (0,2%). Aucun événement d'hypoglycémie grave ou sévère n'a été rapporté. En cas d'utilisation en association avec la metformine, une hypoglycémie est survenue chez 1% des patients traités par la vildagliptine et chez 0,4% des patients traités par le placebo. En cas d'association avec un pioglitazone, une hypoglycémie est survenue chez 0,6% des patients traités par la vildagliptine et chez 1,9% des patients traités par le placebo. En cas d'association avec un sulfamide hypoglycémiant, une hypoglycémie est survenue chez 1,2% des patients traités par la vildagliptine et chez 0,6% des patients traités par le placebo. En cas d'association avec un sulfamide hypoglycémiant et la metformine, une hypoglycémie est survenue chez 5,1% des patients traités par la vildagliptine et chez 1,9% des patients traités par le placebo. Chez les patients prenant de la vildagliptine en association avec l'insuline, l'incidence de l'hypoglycémie était de 14% avec la vildagliptine et 16% avec le placebo.

Metformine Diminution de l'absorption de la vitamine B12 Une diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec diminution des taux sériques a été très rarement observée chez des patients traités au long cours par metformine. Cette étiologie doit être envisagée si un patient présente une anémie mégaloblastique.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1
• Tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l'acidose lactique, l'acidocétose diabétique))
• Précoma diabétique
• Insuffisance rénale sévère (DFG< 30 ml/min) (voir rubrique 4.4)
• Affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que :
• déshydratation,
• infection grave,
• choc,
• administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique 4.4).
• Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que :
• insuffisance cardiaque ou respiratoire,
• infarctus du myocarde récent,
• choc.
• Insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8)
• Intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme
• Allaitement (voir rubrique 4.6)

Grossesse Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes sur l'utilisation d'Eucreas chez la femme enceinte. Pour la vildagliptine, des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à doses élevées. Pour la metformine, des études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Des études effectuées chez l'animal avec la vildagliptine et la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes, mais des effets fœtotoxiques ont été observés à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Eucreas ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Allaitement Des études menées chez les animaux ont mis en évidence l'excrétion de la vildagliptine et la metformine dans le lait. On ne sait pas si la vildagliptine est excrétée dans le lait maternel, mais la metformine y est excrétée en faibles quantités. En raison à la fois du risque potentiel d'hypoglycémie chez le nouveau-né lié à la metformine et de l'absence de données chez l'homme avec la vildagliptine, Eucreas ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). Fertilité Les effets d'Eucreas sur la fécondité humaine n'ont pas été étudiés (voir rubrique 5.3).

Adultes

• Dose de départ: 50 mg/850 mg ou 50 mg/1000 mg; 2 x par jour, 1 comprimé le matin et l'autre le soir
• Dose d'entretien: 100 mg de vildagliptine plus 2000 mg de chlorhydrate de metformine
• Des doses > 100 mg de vildagliptine ne sont pas recommandées

Mode d'administration

• La prise pendant ou juste après la prise d'aliments peut diminuer les symptômes gastro-intestinaux associés à la metformine