Endoxan Drag 50 X 50mg

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Les facteurs de risque de toxicité du cyclophosphamide et des séquelles décrites ci-dessous et dans d'autres sections peuvent constituer des contre-indications si le cyclophosphamide n'est pas utilisé pour le traitement d'une affection mortelle. Dans ces situations, une évaluation individuelle du risque et des avantages attendus est nécessaire. AVERTISSEMENTS Myélosuppression, immunosuppression, infections  Le traitement au cyclophosphamide peut entraîner une myélosuppression et une suppression considérable des réponses immunitaires.  La myélosuppression induite par le cyclophosphamide peut causer leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie (associées à un risque accru d'hémorragies) et anémie.  Une immunosuppression grave a entraîné des infections très graves, parfois mortelles. Des cas de septicémie et de choc septique ont également été signalés. Les infections rapportées avec le cyclophosphamide sont, entre autres : pneumonies, ainsi que d'autres infections bactériennes, mycosiques, virales, protozoaires et parasitiques.  Des infections latentes peuvent être réactivées. Cette réactivation a été rapportée pour différentes infections bactériennes, mycosiques, virales, protozoaires, et parasitaires.  Les infections doivent être traitées de façon appropriée.  Une prophylaxie antimicrobienne peut être indiquée dans certains cas de neutropénie, à la discrétion du médecin traitant.  En cas de fièvre neutropénique, l'administration d'antibiotiques et/ou d'antimycotiques est nécessaire.  Le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence, voire abandonné, chez les patients souffrant d'insufisance grave de la fonction médullaire et chez les patients souffrant d'immunosuppression grave.  Sauf si indispensable, le cyclophosphamide ne doit pas être administré aux patients dont la numération leucocytaire est inférieure à 2 500 cellules/microlitre (cellules/ mm3 et/ou une numération plaquettaire inférieure à 50 000 cellules/microlitre (cellules/mm3 ).  Il se peut que le traitement au cyclophosphamide ne soit pas indiqué, ou doive être interrompu, ou que la dose doive être réduite, chez les patients qui ont ou développent une infection grave.  En principe, la baisse de la numération leucocytaire et thrombocytaire dans le sang périphérique et le temps nécessaire à la récupération peuvent augmenter si la dose de cyclophosphamide augmente.  Le nadir de la numération leucocytaire et thrombocytaire est généralement atteint dans le courant de la semaine 1 ou 2 du traitement. La moelle osseuse récupère relativement vite, et les numérations sanguines périphériques se normalisent, en règle générale, après environ 20 jours.  Une myélosuppression grave est fort probable, en particulier chez les patients ayant été préalablement ou concomitamment traités par chimiothérapie et/ou radiothérapie.  Un suivi hématologique strict de tous les patients est nécessaire pendant le traitement.  Une numération leucocytaire doit être effectuée avant chaque administration et régulièrement pendant le traitement (à intervalles de 5 à 7 jours au début du traitement, et tous les 2 jours si la numération chute en dessous de 3 000 cellules/microlitre (cellules/mm3)).  La numération plaquettaire et le taux d'hémoglobine doivent être mesurés avant chaque administration et à intervalles appropriés après administration. Toxicité rénale et des voies urinaires  Cystite hémorragique, pyélite, urétérite et hématurie ont été signalées avec la thérapie au cyclophosphamide. Le développement d'ulcération/nécrose, fibrose/contraction de la vessie et d'un cancer secondaire est possible.  L'urotoxicité peut nécessiter une interruption du traitement.  La cystectomie peut devenir nécessaire en cas de fibrose, saignement ou malignité secondaire.  Des cas d'urotoxicité mortelle ont été rapportés.  L'urotoxicité peut survenir avec un usage à court terme ou à long terme du cyclophosphamide. Des cas de cystite hémorragique après administration d'une dose unique de cyclophosphamide ont été rapportés.  Une radiothérapie ou un traitement au busulfan, antérieur ou concomitant, peut augmenter le risque de cystite hémorragique induite par le cyclophosphamide.  En général, la cystite est initialement abactérienne. Une colonisation bactérienne secondaire est possible.  Avant le début du traitement, il est nécessaire d'exclure ou de corriger toute obstruction des voies urinaires (voir rubrique 4.3).  Le sédiment urinaire ainsi que la créatinine sérique doivent être contrôlés régulièrement à la recherche d'érythrocytes et d'autres signes d'uro/néphrotoxicité.  Le cyclophosphamide doit être utilisé avec prudence, voire pas du tout, chez les patients souffrant d'infections actives des voies urinaires.  Un traitement approprié au mesna et/ou une forte hydratation pour forcer la diurèse peut réduire considérablement la fréquence et la gravité de la toxicité vésicale. Il est important de veiller à ce que les patients vident leur vessie régulièrement.  L'hématurie se résout généralement en quelques jours après l'arrêt du traitement au cyclophosphamide, mais elle peut persister.  En général, il faut arrêter la thérapie au cyclophosphamide dans les cas de cystite hémorragique grave.  Le cyclophosphamide a également été associé à la néphrotoxicité, y compris la nécrose tubulaire rénale.  Une hyponatrémie associée à une hausse de l'eau corporelle totale, une intoxication aigüe par l'eau, et un syndrome associé au SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique) ont été rapportés en association avec l'administration de cyclophosphamide. Des cas mortels ont été rapportés. Cardiotoxicité, usage chez les patients souffrant de maladies cardiaques  Des cas de myocardite associée ou non à une péricardite, pouvant être accompagnés d'épanchements péricardiques et de tamponnades cardiaques importantes, ont été rapportés avec la thérapie au cyclophosphamide et ont entraîné des insuffisances cardiaques congestives graves, parfois mortelles.  Un examen histopathologique a révélé principalement une myocardite hémorragique. Cas d'hémopéricarde secondaires à la myocardite hémorragique et nécrose du myocarde.  Des cas de toxicité cardiaque aigüe ont été signalés après une dose unique de moins de 20 mg/kg de cyclophosphamide.  Après une exposition à des schémas de traitement comprenant du cyclophosphamide, on a rapporté des cas d'arythmie supraventriculaire (y compris flutter et fibrillation auriculaire), ainsi que des cas d'arythmie ventriculaire (y compris des cas de prolongation grave de l'intervalle QT associée à une tachyarythmie ventriculaire) chez des patients avec et sans autres signes de cardiotoxicité.  Le risque de cardiotoxicité du cyclophosphamide peut être accru, par exemple après de fortes doses de cyclophosphamide, chez des patients d'un âge avancé et chez des patients qui ont subi auparavant une radiothérapie de la région cardiaque et/ou qui ont reçu un traitement antérieur ou concomitant avec d'autres agents cardiotoxiques. Voir rubrique 4.5.  Une prudence particulière est requise chez les patients présentant des facteurs de risque de cardiotoxicité et chez les patients souffrant de maladies cardiaques préexistantes. Toxicité pulmonaire  Des cas de pneumonite et de fibrose pulmonaire ont été rapportés pendant et après le traitement au cyclophosphamide. Des maladies veino-occlusives des poumons et d'autres formes de toxicité pulmonaire ont également été rapportées. Une toxicité pulmonaire entraînant une insuffisance respiratoire a été rapportée.  Alors que l'incidence de toxicité pulmonaire associée au cyclophosphamide est faible, le pronostic pour les patients affectés est mauvais.  Les pneumonites à apparition tardive (ultérieures à 6 mois après le début du traitement au cyclophosphamide) sont apparemment associées à une mortalité particulièrement élevée. Des pneumonites peuvent apparaître même des années après le traitement au cyclophosphamide.  Une toxicité pulmonaire aigüe a été rapportée après une dose unique de cyclophosphamide. Tumeurs secondaires  Comme avec toute thérapie cytotoxique, le traitement au cyclophosphamide implique un risque de tumeurs secondaires et des états précancéreux comme séquelles tardives.  Le risque d'un cancer des voies urinaires, ainsi que le risque d'altérations myélodysplasiques, évoluant partiellement en leucémies aigües, est accru. D'autres tumeurs malignes rapportées après l'usage de cyclophosphamide ou de schémas incluant du cyclophosphamide sont, entre autres, des lymphomes, des cancers de la thyroïde et des sarcomes.  Dans certains cas, la deuxième tumeur maligne primitive se développe plusieurs années après l'arrêt du traitement au cyclophosphamide. Une tumeur maligne a également été rapportée après une exposition in utero.  Le risque de cancer de la vessie peut être réduit considérablement par la prévention de cystites hémorragiques. Maladie veino-occlusive du foie  Des cas de maladie veino-occlusive hépatique (VOLD – Veno-Occlusive Liver Disease) ont été rapportés chez des patients recevant du cyclophosphamide.  Un régime cytoréducteur en préparation d'une greffe de moelle osseuse composé de cyclophosphamide en combinaison avec une irradiation globale, du busulfan, ou d'autres agents a été identifié (voir rubrique 4.5) comme un risque majeur pour le développement de VOLD. Après une thérapie cytoréductrice, le syndrome clinique se développe typiquement 1 à 2 semaines après la greffe et est caractérisé par un gain de poids soudain, une hépatomégalie douloureuse, ascite, et hyperbilirubinémie/jaunisse.  Toutefois, des cas de VOLD qui se développent progressivement ont également été rapportés chez des patients recevant de faibles doses immunosuppressives à long terme de cyclophosphamide.  Un syndrome hépatorénal et une insuffisance organique multiple peuvent se développer comme complication d'une VOLD. Des cas de VOLD mortels associés au cyclophosphamide ont été rapportés.  Les facteurs de risque pouvant prédisposer un patient au développement d'une VOLD suite à une thérapie cytoréductrice à forte dose sont, entre autres : – perturbations préexistantes de la fonction hépatique, – radiothérapie antérieure de l'abdomen, et – un faible score de performance. Génotoxicité Le cyclophosphamide est génotoxique et mutagène, dans les cellules somatiques et dans les cellules germinales mâles et femelles. Les femmes ne doivent donc pas tomber enceintes et les hommes ne doivent pas procréer pendant la thérapie au cyclophosphamide et au cours des 6 mois qui suivent la fin de la thérapie.  Des données animales indiquent qu'une exposition des oocytes pendant le développement folliculaire peut produire une baisse du nombre d'implantations et de grossesses viables, et un risque accru de malformations. Cet effet doit être pris en considération dans les cas de fécondation in vitro ou de grossesse voulue après l'arrêt de la thérapie au cyclophosphamide. La durée exacte du développement folliculaire chez l'être humain est inconnue, mais elle peut être supérieure à 12 mois.  Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant ces périodes. Voir également la rubrique 4.6. Effets sur la fertilité  Le cyclophosphamide interfère avec l'oogenèse et la spermatogenèse. Il peut causer une stérilité chez les deux sexes.  Apparemment, le développement de la stérilité dépend de la dose de cyclophosphamide, de la durée de la thérapie et de l'état de la fonction gonadique au moment du traitement.  La stérilité induite par le cyclophosphamide peut être irréversible chez certains patients. Chez les femmes  Une aménorrhée, transitoire ou permanente, associée avec une baisse du niveau d'estrogène et une sécrétion accrue de gonadotrophine, se produit chez une proportion importante de femmes subissant un traitement au cyclophosphamide.  Chez les femmes plus âgées, l'aménorrhée peut être permanente.  Une oligoménorrhée a également été rapportée en association avec un traitement au cyclophosphamide.  Généralement, les filles prépubères traitées au cyclophosphamide développent des caractères sexuels secondaires normaux et ont une menstruation normale.  Des filles traitées au cyclophosphamide pendant la période prépubère ont conçu par la suite.  Les filles traitées au cyclophosphamide qui ont conservé une fonction ovarienne après la fin du traitement ont un risque accru de développer une ménopause précoce (cessation de la menstruation avant l'âge de 40 ans). Chez les hommes  Les hommes traités au cyclophosphamide peuvent développer une oligospermie ou azoospermie, normalement associée avec un accroissement de la sécrétion de gonadotropine, mais une sécrétion normale de testostérone.  La puissance sexuelle et la libido ne sont généralement pas affectées chez ces patients.  Les garçons traités au cyclophosphamide pendant la période prépubère peuvent développer des caractères sexuels secondaires normaux, mais avec un risque d'oligospermie ou d'azoospermie.  Un certain niveau d'atrophie testiculaire est possible.  L'azoospermie induite par le cyclophosphamide est réversible chez certains patients, mais il se peut que la réversibilité ne se produise pas pendant plusieurs années après la fin de la thérapie.  Des hommes rendus stériles temporairement par le cyclophosphamide ont eu des enfants par la suite.  Le traitement chez les hommes peut augmenter le risque d'infertilité irréversible et ils doivent donc être informés sur la possibilité de préserver le sperme avant que le traitement ne soit commencé. Réactions anaphylactiques, sensibilité croisée avec d'autres agents alkylants Des réactions anaphylactiques, y compris des réactions mortelles, ont été rapportées en association avec le cyclophosphamide. Une sensibilité croisée possible avec d'autres agents alkylants a été rapportée. Déficience de la cicatrisation  Le cyclophosphamide peut retarder la cicatrisation normale. PRÉCAUTIONS Alopécie  Des cas d'alopécie ont été rapportés et peuvent devenir plus fréquents plus la dose est élevée.  L'alopécie peut progresser pour devenir une calvitie.  Les cheveux repoussent normalement après la fin du traitement ou même en cours de traitement prolongé avec le médicament, mais la texture et la couleur des cheveux peuvent changer. Nausées et vomissements  L'administration de cyclophosphamide peut causer nausées et vomissements.  Les directives actuelles concernant l'usage d'antiémétiques pour la prévention et l'amélioration des nausées et vomissements doivent être prises en considération.  La consommation d'alcool peut augmenter les vomissements et les nausées induites par le cyclophosphamide. Stomatite  L'administration de cyclophosphamide peut causer des stomatites (mucosites orales).  Les directives actuelles concernant les mesures de prévention et d'amélioration des stomatites doivent être prises en considération. Usage chez les patients souffrant d'insuffisance rénale Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, en particulier chez les patients souffrant d'insuffisance rénale grave, une excrétion rénale réduite peut entraîner un accroissement des niveaux plasmatiques de cyclophosphamide et de ses métabolites. Ceci peut entraîner une toxicité accrue et doit être pris en considération lors de la détermination du dosage chez ces patients. Voir également la rubrique 4.2. Usage chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique Une insuffisance hépatique grave peut être associée avec une activation réduite du cyclophosphamide. Ceci peut altérer l'efficacité du traitement au cyclophosphamide et doit être pris en considération lors du choix de la dose et de l'interprétation de la réaction à la dose choisie. Usage chez les patients ayant subi une surrénalectomie Il se peut que les patients souffrant d'insuffisance surrénale aient besoin d'une dose supérieure de substitution corticoïde lorsqu'ils sont exposés au stress de la toxicité due aux cytostatiques, dont le cyclophosphamide. Investigations Le taux de glucose sanguin doit être contrôlé régulièrement chez les patients diabétiques de manière à ajuster le traitement antidiabétique à temps (voir aussi rubrique 4.5) Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au fructose ou galactose, un déficit en sucrase/isomaltase ou lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

• lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens
• myélomes multiples
• leucémies aiguës
• tumeurs solides et leurs métastases. Principalement: cancers pulmonaires à petites cellules, cancers mammaires, cancers ovariens, cancers prostatiques et sarcomes

Ce que contient Endoxan  La substance active est le cyclophosphamide.

Un comprimé enrobé Endoxan contient cyclophosphamide.1H2O, équivalent à 50 mg cylophosphamide anhydre.

 Les autres composants sont:

glycérol – gélatine – stéarate de magnésium – talc – hydrogénophosphate de calcium – lactose – amidon de maïs – cire de montanglycol – polysorbate 20 – carmellose sodique – polyvidone – dioxyde de silicice colloïdale – macrogol 35 000 – carbonate de calcium – dioxyde de titane – saccharose.

Autres médicaments et Endoxan Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

En particulier, informez-les des médicaments ou traitements suivants, car ils risquent de ne pas fonctionner correctement en combinaison avec Endoxan :  des médicaments contre le diabète à administration orale appelés sulfonylurées, car ils peuvent réduire le taux de sucre dans le sang de façon excessive s'ils sont utilisés conjointement avec Endoxan.  un médicament utilisé pour le traitement de la goutte appelé allopurinol car il peut renforcer les effets secondaires de Endoxan.  hydrochlorothiazide (substance qui favorise l'excrétion urinaire), car il peut renforcer les effets secondaires de Endoxan.  un relaxant musculaire appelé suxamethonium, utilisé pendant les opérations, car ses effets peuvent être augmentés.  la pentostatine ou des médicaments appelés 'anthracyclines', qui sont utilisés comme traitement contre le cancer  si vous avez suivi une radiothérapie, car toute affection de la peau peut être aggravée, et vous risquez d'attraper ce que l'on appelle une dermite de rappel, qui ressemble à un grave coup de soleil.  Endoxan inhibe le métabolisme des barbituriques et peut donc augmenter leurs effets sédatifs.  Une administration concomitante d'indométacine devrait se faire avec précaution, un syndrome aigu d'intoxication hydrique ayant été rapporté dans un cas isolé.  Les corticoïdes peuvent inhiber le métabolisme microsomial et réduire l'effet de Endoxan. Cependant un traitement à long terme par la prednisone entraîne une activation.  Les barbituriques (phénobarbital), la phénytoïne, l'hydrate de chloral, les benzodiazépines et d'autres inducteurs microsomiaux peuvent augmenter le taux de conversion hépatique de Endoxan en métabolites toxiques.  Endoxan montrant des effets immunodépresseurs, le patient pourrait présenter une réaction diminuée à une vaccination. Une injection avec un vaccin activé peut être suivie d'une infection provoquée par le vaccin. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe.  Les antibiotiques fluoroquinolones (comme ciprofloxacine) administrés avant le traitement avec Endoxan (spécialement en traitement avant la transplantation de moelle osseuse) peuvent réduire l'efficacité d'Endoxan et résultent en une rechute des maladies sous-jacentes.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Signalez immédiatement à votre médecin si vous constatez un des effets secondaires graves suivants :  vous attrapez des bleus sans vous être cogné, ou vous saignez des gencives. Il se peut que le nombre de plaquettes dans le sang ait chuté trop bas.  une baisse de la numération des globules blancs. Votre médecin tient cela à l'œil pendant votre traitement. Vous ne remarquerez rien de particulier, mais vous risquez d'attraper des infections. Si vous pensez que vous avez une infection (fièvre, sensation de froid et frissons, ou chaleur et transpiration, ou d'autres indications d'une infection comme une toux, ou des picotements en urinant), il se peut que vous ayez besoin d'antibiotiques pour combattre l'infection parce que votre numération sanguine est plus basse que d'habitude.  Vous êtes très pale, léthargique et fatigué. Ceci peut être une indication d'une faible numération des globules rouges (anémie). Normalement, aucun traitement n'est nécessaire, le corps remplace finalement les globules rouges. Si vous êtes anémique, il se peut que vous ayez besoin d'une transfusion.  du sang dans l'urine, une quantité réduite d'urine, ou une douleur.

D'autres effets secondaires possibles sont :

Système digestif  nausées et vomissements. Cela peut durer pendant environ 24 heures après la prise d'Endoxan. Il se peut que vous deviez prendre des médicaments pour ne plus avoir de nausées ou de vomissements. Demandez conseil à votre médecin.

 inflammation des muqueuses de la bouche, y compris des aphtes  diarrhée, constipation  inflammation intestinal à saignements

Tumeurs  cancer du sang (leucémie)  tumeurs secondaires (parfois dans la région de la vessie)

Peau et cheveux  perte de cheveux. Il se peut que vous remarquiez une légère perte de cheveux en vous lavant les cheveux ou en vous peignant, ou vous pouvez aussi perdre la majorité ou tous vos cheveux. La quantité de cheveux que vous perdez dépend de la dose d'Endoxan, de l'épaisseur de vos cheveux et de la combinaison avec d'autres médicaments anticancéreux. Si vous prenez Endoxan en combinaison avec d'autres médicaments anticancéreux, la probabilité de perdre vos cheveux est plus grande que si vous preniez uniquement Endoxan.

 changement de la couleur des ongles et de la peau.

Foie  jaunissement de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse), causé par des problèmes de foie.  une maladie veino-occlusive du foie (VOD)  on a rapporté une insuffisance hépatique

Sang  pâleur (anémie), causée par une baisse de la numération des globules rouges. Votre médecin surveillera cela pendant votre traitement.  attraper facilement des bleus causé par une baisse du nombre de plaquettes dans le sang.

Système immunitaire  réactions d'hypersensibilité accompagnées de fièvre, s'amplifiant en réaction de choc

Affections endocriniennes  Un SIADH (syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique, syndrome de Schwartz-Bartter) avec hyponatrémie et rétention d'eau  graves maux de ventre et de dos (inflammation du pancréas)

Affections du système nerveux  étourdissements

Affections oculaires  vision trouble transitoire

Ne prenez jamais Endoxan

 si vous êtes allergique à la substance active ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6. Une réaction allergique peut être : essoufflement, respiration sifflante, éruption cutanée, démangeaisons ou gonflement du visage ou des lèvres.

 si votre moelle osseuse ne fonctionne pas correctement (en particulier si vous avez déjà eu une chimiothérapie ou une radiothérapie auparavant). On vous fera des prises de sang pour vérifier le fonctionnement de votre moelle osseuse.

 si vous avez une infection des voies urinaires, ce que l'on reconnaît à une douleur en urinant (cystite).

 si vous avez une infection quelconque.

 si vous avez eu des problèmes aux reins ou à la vessie auparavant suite à une chimiothérapie ou une radiothérapie.

 si vous souffrez d'une obstruction urinaire (rétention aiguë d'urine).  Si vous allaitez (voir rubrique " Grossesse, allaitement et fertilité ")

Femmes en âge de procréer  En général les filles traitées par cyclophosphamide au cours de la phase prépubertaire développent normalement leurs caractères sexuels secondaires et présentent des menstruations régulières.  Les filles traitées par cyclophosphamide au cours de la phase prépubertaire ont eu des enfants à un âge plus tardif.  Les filles traitées par cyclophosphamide qui ont conservé une fonction ovarienne après le traitement courent un risque accru de développer une ménopause précoce (arrêt des menstruations avant l'âge de 40 ans). Contraception chez les hommes et les femmes  Tant les femmes que les hommes doivent s'abstenir de concevoir un enfant au cours des 6 à 12 mois suivant la fin du traitement.  Les femmes et les hommes ayant une activité sexuelle doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces au cours de ces périodes. Grossesse On dispose de données très limitées au sujet de l'utilisation de cyclophosphamide pendant la grossesse chez l'espèce humaine. On a mentionné des cas de malformations congénitales multiples sévères après une utilisation durant le premier trimestre. Au cours des études effectuées chez l'animal, on a observé une tératogénicité et d'autres toxicités sur la reproduction après l'administration de cyclophosphamide (voir rubrique 5.3). Sur la base des résultats d'études animales, d'observations humaines et du mécanisme d'action de la substance, l'utilisation de cyclophosphamide pendant la grossesse, notamment au cours du premier trimestre, est déconseillée. Dans tous les cas individuels, les bénéfices escomptés du traitement doivent être mis en balance avec le risque possible pour le fœtus. Allaitement Le cyclophosphamide passe dans le lait maternel. On a rapporté des cas de neutropénie, thrombocytopénie, faible taux d'hémoglobine et diarrhée chez les enfants allaités par des femmes traitées au cyclophosphamide. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement au cyclophosphamide (voir rubrique 4.3).

Adultes

• 50 à 200 mg par jour, une prise

Enfants

• Posologie recommandée ci-dessus, pour autant qu'elle soit adaptée au poids corporel du patient

Mode d'administration

• A administrer de préférence le matin, avec un grand verre d'eau